Más de 50 científicos de siete países firman uno de los
mayores avances en oncología desde hace más de un siglo. Han descubierto que
los tumores primarios envían sondas mensajeras capaces de transformar el
ambiente en los órganos metastásicos, de forma que se vuelva acogedor para las
células cancerosas. Además, estos destacamentos del tumor llevan etiquetas
moleculares que les permiten anidar en órganos específicos.
Entender por qué un tumor genera metástasis en unos órganos y no en otros es
una de las mayores aspiraciones de la oncología, y también una de las más
antiguas. Hace 126 años el médico británico Stephen Paget formuló su teoría de
semilla y sustrato, que defiende que la metástasis necesita células tumorales —semillas—
que se dispersan, pero además un ambiente acogedor —un sustrato fértil— en el
órgano de destino. Sin embargo, desde entonces “el progreso para decodificar
los mecanismos que dirigen la metástasis a órganos específicos ha sido
insuficiente”, escriben en Nature los autores del trabajo.
En los últimos años Héctor Peinado, jefe del Grupo de Microambiente y
Metástasis del CNIO, ha desarrollado junto con David Lyden, del Weill Cornell
Medical College, y Jaqueline Bromberg, del Memorial Sloan Kettering Cancer
Center, una teoría que se apoya en la teoría de semilla y sustrato de Paget, y
la amplía.
Los destacamentos del tumor llevan etiquetas moleculares que los dirigen a
órganos específicos
Ayuko Hoshino y Bruno Costa-Silva, primeros coautores en esta publicación,
han recopilado, junto con Peinado y Lyden, indicios de que los tumores emiten
millones de vesículas cargadas con una representación de sus proteínas y su
contenido genético, llamadas exosomas, a modo de naves mensajeras o
destacamentos, y son estos exosomas los que se ocupan de que los órganos de
destino estén preparados para acoger las células tumorales. En concreto, los
exosomas desencadenan en el órgano de destino la respuesta molecular necesaria
—inflamación y vascularización— para acoger las células tumorales, de forma que
cuando estas lleguen puedan proliferar.
“Este mecanismo que postulamos era hasta ahora desconocido en la formación
de nichos metastásicos”, explica Peinado. El trabajo actual corrobora su
existencia, porque confirma que los exosomas tienen un papel crucial en la
formación de las metástasis.
Pero los investigadores quisieron ir más allá. Sabían que de los millones de
exosomas que parten del tumor solo algunos anidan, y además no lo hacen en un
órgano al azar, sino en algunos más que en otros. ¿Por qué? ¿Podía ser que los
exosomas, los destacamentos del tumor, llevaran etiquetas moleculares que de
alguna manera los dirigieran a órganos específicos?
Etiquetas de destino
Para investigar la hipótesis los autores escogieron
varias líneas celulares procedentes de una decena de tumores distintos, y de
los que se sabe que algunos metastatizan a órganos concretos —pulmón, hígado,
cerebro o hueso—. Analizaron las proteínas de sus exosomas —casi un millar de
proteínas— en busca de las que podrían cumplir esa función de código
postal.
Pusieron el foco en una familia de proteínas llamadas integrinas, porque
están en la membrana de los exosomas, donde teóricamente debería estar una
etiqueta de destino. Y fue una buena estrategia. De entre un millar de
proteínas encontraron que, efectivamente, hay combinaciones específicas de
integrinas asociadas con metástasis en pulmón, y con metástasis en hígado.
Si se engaña a un tumor cambiándole el código de destino, colonizará el
órgano que le indiquemos
Como señala Peinado, “hemos determinado que existe una combinación de
integrinas en los exosomas tumorales que predispone la formación de nichos
metastásicos en órganos concretos, específicamente en pulmón e hígado.
“Nuestros resultados proponen que existe una especie de código postal en la
superficie de los exosomas que les hace llegar a órganos concretos y acumularse
donde se va a producir la metástasis”, prosigue el investigador.
Si se engaña a un tumor cambiándole el código de destino, colonizará el órgano
que le indiquemos. Esto se ha probado con células tumorales que normalmente
irían al hueso, y que tras la intervención de los investigadores se dirigen al
pulmón. Estos datos apoyan que el sustrato es igual de importante que la
semilla en el proceso metastásico.
Otra evidencia de la importancia de las integrinas en el anidamiento de la
metástasis es que, tal y como se demuestra en el trabajo, si se bloquean
integrinas específicas en tumores que metastatizan a órganos concretos —por
ejemplo cáncer de mama a pulmón y cáncer de páncreas a hígado— se reduce la
metástasis en esos órganos.
Preparando el terreno
Además, los investigadores han descubierto las señales moleculares que
median la reacción del tejido de destino cuando llegan los exosomas. En concreto,
estas señales implican el aumento de genes de la familia S100, conocidos por
promover señales inflamatorias —la inflamación es un proceso que se asocia con
el cáncer—.
Estos resultados suponen la identificación de posibles nuevas dianas
farmacológicas, dice Peinado: “Hemos definido un nuevo mecanismo de metástasis
a órganos concretos que implica a integrinas y proteínas S100, que podrían ser
usadas como nuevas dianas antimetastásicas”.
El trabajo se ha hecho con líneas celulares tumorales humanas y de ratón;
con modelos preclínicos murinos; y con plasma de pacientes con cáncer.
Esto último ha servido para estudiar, de forma preliminar, el poder
predictivo de las integrinas identificadas; es decir, si solo analizando las
integrinas de los exosomas se puede saber en qué organos podría haber
metástasis.
“Nuestro trabajo sugiere que tener ciertas integrinas elevadas en plasma en
pacientes con cáncer de mama y páncreas parece predecir el órgano donde se va a
producir la metástasis”, dice Peinado. “Pero estos datos han de validarse en
cohortes mayores, y desarrollar test predictivos”.
Estos resultados generan una lista de tareas inmediatas para los
investigadores, desde ampliar los estudios con pacientes para tratar de afinar
el poder predictivo de las integrinas —con tecnologías específicas de análisis
que aún deben ser desarrolladas—, hasta identificar otros códigos postales que
determinen la metástasis a cerebro o hueso.
No menos importante es la búsqueda de nuevos fármacos: “En el futuro nos
planteamos el desarrollo de moléculas para bloquear las combinaciones de
integrinas específicamente en el tejido tumoral”, afirma Peinado.
Este trabajo es el resultado de una colaboración internacional,
multidisciplinar y multiinstitucional, que implica la obtención de múltiples
modelos celulares, preclínicos y muestras humanas. La búsqueda de estos modelos
se ha llevado a cabo durante los tres últimos años y en ella han participado
muchos equipos, lo que se refleja en el alto número de firmantes.
El hallazgo ayudará a definir el mejor tratamiento para cada paciente y a
vigilar la aparición de metástasis. Más a largo plazo, será esencial para
interceptar los primeros estadíos de formación de las metástasis.
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